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孙金鹏教授团队揭示痒觉受体感知瘙痒的新机制
2023-08-29 09:09 方国兴  山大视点   (点击: )

近日,山东大学孙金鹏教授、上海药物研究所徐华强教授、山东大学杨帆教授、南方医科大学刘忠民教授、广州中医药大学周玖瑶教授为通讯作者,合作在Naturecommunications在线发表了研究论文“Ligand recognition and G protein coupling of the human itch receptor MRGPRX1”。该研究由山东大学孙金鹏教授和徐华强教授主体设计并启动的痒觉受体工作。山东大学研究员郭璐璐,中科院上海药物所博士研究生章雨牧,北京大学医学部副教授铁璐,山东大学博士研究生方国兴、庄钰铭,南方科技大学博士研究生薛晨阳,山东大学刘琪博士为本文共同第一作者;孙金鹏教授、徐华强研究员、杨帆教授、刘忠明教授、周玖瑶教授为论文共同通讯作者。孙金鹏教授为本文的最后通讯作者,山东大学为第一单位和通讯单位。

瘙痒及其抓挠反应是许多动物的正常生理保护及防御反应。在硬骨鱼和四足动物分化之后,动物才可以用手脚抓挠以清除皮肤上的寄生虫或其他不需要的刺激。背根神经节(DRG)中的初级感觉神经元背根神经(DRG)中的初级感觉神经元在探测、传递和调节感觉信号方面发挥着重要作用,在传递和调节从外周(皮肤)到脊髓的包括痒和痛在内的感觉信号方面发挥着重要作用。为了建立有效的检测-抓挠反应周期,四足动物发展出一个由七种跨膜受体组成、其中许多是在脊髓中表达的Mas相关GPCRs(MRGPRs)。然而,持续存在且无法解决的瘙痒通常是一种令人不快的疾。现厥笨赡艿贾乱钟艉透髦志窦膊。因此,了解MRGPRs在生理和病理条件下支持痒信号转导的分子机制,阐明痒觉受体MRGPRX1的结构基础以及外周神经系统的感觉过程,将对开发的治疗痒相关疾病和中枢神经系统疼痛的药物具有重要意义。

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不同配体作用下痒觉受体MRGPRX1与Gi和Gq蛋白三聚体复合物的结构

研究团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了2种不同配体作用下MRGPRX1与Gi及Gq蛋白三聚体复合物的结构,发现了痒觉受体独特的结构及配体结合口袋,这与课题组前期解析的同家族MRGPRX2受体的结合口袋特征相似(Nature. 2021 Dec;600(7887):164-169),表明可塑性显著的浅结合口袋是这一类受体的共同特征。

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MRGPRX1与MRGPRX2、CB1受体配体结合口袋的比较

揭示了痒觉受体MRGPRX1不同配体的结合模式,MRGPRX1中BAM8-22与CNF-Tx2的结合从N端TM5-TM6开始,到达N端TM4,阐明了短肽配体激活MRGPRX1的通用motif,对于MRGPRX1而言,其能够特异性识别C端φB17(X1-2) R B20 φB21motif的短肽。解析了MRGPRX1与Gai和Gaq偶联的结构差异,该研究系统地揭示了MRGPRX1所介导的瘙痒的分子机制,为靶向痒觉受体的药物开发提供理论及结构基础。

孙金鹏教授课题组长期聚焦于微环境药理学,系统性的研究了膜受体感知微环境并调控生理功能的机制,以通讯作者在Nature(x6)、Science(封面)、Cell(封面)、Cell Metab、Nat Chem Biol(x3)、Cell Research(x2)、PNAS(x6)、Nat Commu(x7)等期刊发表90余篇,在膜受体对微环境感知和配体识别方面处于国际研究前沿。该项研究得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省重点研发计划的支持。

文章链接:https://www.nature.com/articles/s41467-023-40705-z

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